MEDICAMENTS ET MALFORMATIONS : DETECTION DE SIGNAUX FAIBLES

Les traitements médicamenteux maternels prescrits et consommés au cours du premier trimestre de grossesse sont systématiquement recensés dans la base du registre (avec leurs indications, posologies et dates de prises).

Le registre Remera disposant de sa propre base de données, riche de plus de 75 000 dossiers, des outils ont été mis en place pour en extraire des connaissances de manière automatisée. C’est ce que l’on appelle la « fouille de données » ou encore le « data mining ». Le but est de repérer très précocement des signaux dits « faibles », c’est-à-dire des associations insoupçonnées entre une ou des malformations et un ou des médicaments. Après analyse, ces signaux sont interprétés et une alerte peut être déclenchée auprès de la pharmacovigilance et de l’ANSM. Des croisements peuvent aussi être effectués avec d’autres bases.

En routine, une recherche de disproportionnalité statistique dans les associations médicaments – malformations est effectuée. Elle utilise les trois premiers caractères du code CIM10 pour caractériser les malformations et le principe actif pour caractériser l’exposition médicamenteuse.

Une méthode bayésienne de fouille de données a été implémentée, inspirée par la méthode « empirical Bayes » (DuMouchel, 1999). Le rapport de risque RR suit une distribution de mélange de deux lois gamma (voir ci-dessous le graphe orienté acyclique, avec le RR noté λ). Cette méthode permet de pénaliser les rapports de risque grands basés sur peu d’observations. La distribution a posteriori, l’intervalle de crédibilité et la p-value (H0 : RR=1) sont estimés par Gibbs sampling.

Graphe orienté acyclique du modèle bayésien

La méthode de bayesian confidence propagation neural network (Bate et al., 1997) a aussi été utilisée pour suivre l’évolution de l’information component à travers les années de recueil.

Si des associations significatives sont observées, l’odds-ratio est ajusté sur les potentiels facteurs de confusion (âge de la mère, consommation d’alcool ou de tabac, diabète, infections pendant la grossesse, antécédents, …) grâce à une régression logistique multivariée. Une régression LASSO avec validation croisée est aussi effectuée pour contrôler l’effet « innocent bystander », soit la confusion due à la prise d’autres médicaments.